Zemplar è un farmaco a base di Paracalcitolo, indicato per la prevenzione ed il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario in pazienti con insufficienza renale cronica ( negli stadi 3 e 4 ) e in pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale ( stadio 5 ) sottoposti ad emodialisi o a dialisi peritoneale.

Zemplar viene commercializzato sotto forma di capsule molli da 1, 2 o 4 microgrammi.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d’azione

Zemplar è un analogo della Vitamina-D, più precisamente il Paracalcitolo è un analogo sintetico, biologicamente attivo del Calcitriolo, con modificazioni della catena laterale ( D2 ) e dell’anello A ( 19-nor ) che consentono l’attivazione selettiva del recettore della Vitamina-D ( VDR ). Il Paracalcitolo stimola selettivamente il recettore della Vitamina-D presente a livello delle ghiandole paratiroidee senza provocare un aumento del recettore della Vitamina-D a livello intestinale, e risulta meno attivo sul riassorbimento osseo. Il Paracalcitolo, inoltre, stimola il recettore sensibile al calcio a livello delle ghiandole paratiroidee. Di conseguenza, il Paracalcitolo riduce i livelli di paratormone ( PTH ), inibendo la proliferazione delle paratiroidi e diminuendo la sintesi e la secrezione di paratormone, con un impatto minimo sui livelli di calcio e fosforo; inoltre, il Paracalcitolo può agire direttamente sugli osteoblasti per preservare il volume osseo e migliorare le superfici di mineralizzazione. Il ripristino dei livelli alterati di paratormone, unitamente alla normalizzazione dell’omeostasi del calcio e del fosforo, può prevenire o curare la malattia ossea metabolica associata all’insufficienza renale cronica.

Efficacia clinica

a) Insufficienza renale cronica stadio 3 e 4 - L’endpoint primario relativo all’efficacia del farmaco di almeno due riduzioni consecutive superiori al 30% rispetto al livello di Paratormone intatto ( iPTH ) basale è stato raggiunto dal 91% dei pazienti trattati con capsule di Paracalcitolo e dal 13% dei pazienti trattati con placebo ( p inferiore a 0.001 ). La fosfatasi alcalina osso-specifica sierica e l’osteocalcina sierica sono risultate significativamente ridotte ( p inferiore a 0.001 ) nei pazienti trattati con capsule di Paracalcitolo rispetto a quelli trattati con placebo, e ciò risulta associato alla correzione dell’elevato turnover osseo dovuto all’iperparatiroidismo secondario.
Non è stato osservato alcun deterioramento dei parametri della funzionalità renale, del tasso di filtrazione glomerulare stimato ( attraverso la formula MDRD ) e della creatinina sierica nei pazienti trattati con capsule di Paracalcitolo rispetto ai pazienti trattati con placebo. In un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con capsule di Paracalcitolo si è verificata una riduzione della proteinuria, come rilevato in base alle misurazioni effettuate con metodo semiquantitativo ( dipstick ), rispetto ai pazienti trattati con placebo.

b) Insufficienza renale cronica stadio 5 - L’endpoint primario relativo all’efficacia del farmaco di almeno due riduzioni consecutive superiore al 30% rispetto al livello di iPTH basale è stato raggiunto dall’88% dei pazienti trattati con capsule di Paracalcitolo e dal 13% dei pazienti trattati con placebo ( p inferiore a 0.001 ).
Dati clinici raccolti su pazienti in età pediatrica in seguito a somministrazione di Zemplar soluzione iniettabile ( per via endovenosa ): la sicurezza e l’efficacia di Zemplar soluzione iniettabile sono state esaminate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su 29 pazienti pediatrici, di età compresa tra i 5 e i 19 anni, affetti da insufficienza renale cronica allo stadio terminale sottoposti ad emodialisi. I 6 pazienti più piccoli trattati con Zemplar soluzione iniettabile nel corso dello studio avevano un’età compresa tra i 5 ed i 12 anni.
La dose iniziale di Zemplar soluzione iniettabile è stata di 0.04 mcg/kg 3 volte alla settimana nel caso di livelli sierici basali di Paratormone intatto inferiori a 500 pg/ml; o di 0.08 mcg/kg 3 volte alla settimana nel caso di livelli sierici basali di Paratormone intatto maggiore o uguale a 500 pg/ml, rispettivamente. La dose di Zemplar soluzione iniettabile è stata aggiustata con incrementi pari a 0.04 mcg/kg in base ai livelli sierici di iPTH, di calcio, e di prodotto Ca x P. Il 67% dei pazienti trattati con Zemplar soluzione iniettabile ed il 14% dei pazienti trattati con placebo hanno completato lo studio.
Nel 60% dei soggetti appartenenti al gruppo Zemplar soluzione iniettabile, sono state riscontrate due riduzioni consecutive del 30% del livello sierico di iPTH rispetto al basale, paragonato al 21% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo. Nel 71% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo, è stato necessario interrompere lo studio a causa di aumenti eccessivi dei livelli di iPTH. Nessun soggetto, né nel gruppo trattato con Zemplar soluzione iniettabile, né nel gruppo placebo, ha sviluppato ipercalcemia. Non sono disponibili dati sui pazienti di età inferiore ai 5 anni.

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento - Il Paracalcitolo viene bene assorbito. Nei soggetti sani, a seguito della somministrazione orale di Paracalcitolo pari a 0.24 mcg/kg, la biodisponibilità assoluta media è risultata pari ad approssimativamente il 72%; la concentrazione plasmatica massima ( Cmax ) è risultata pari a 0.630 ng/ml ( 1.512 pmol/ml ) a 3 ore, e l’area sotto la curva del tempo di concentrazione ( AUC ) è risultata pari a 5.25 ng·h/ml ( 12.60 pmol•h/ml ). La biodisponibilità assoluta media nei pazienti sottoposti ad emodialisi e a dialisi peritoneale è risultata pari al 79% e all’86% rispettivamente, con un limite massimo dell’intervallo di confidenza al 95% pari al 93% e al 112%, rispettivamente.
Uno studio di interazione alimentare eseguito su soggetti sani ha indicato che la Cmax e l’AUC restano invariate quando il Paracalcitolo viene somministrato contemporaneamente ad un pasto ad elevato contenuto di lipidi rispetto alla somministrazione a digiuno. Pertanto, Zemplar capsule può essere assunto anche lontano dai pasti.
La Cmax e l’AUC del Paracalcitolo risultano aumentate in maniera proporzionale nell’intervallo di dosi compreso tra 0.06 e 0.48 mcg/kg nei soggetti sani. In seguito a dosi multiple, nei soggetti sani che hanno assunto il farmaco giornalmente o tre volte alla settimana, l’esposizione allo stato stazionario è stata raggiunta entro sette giorni.

Distribuzione - Il Paracalcitolo si lega ampiamente alle proteine plasmatiche ( superiore all’99% ). Il rapporto tra il Paracalcitolo ematico e la concentrazione plasmatica del Paracalcitolo ha raggiunto in media lo 0.54 nell’intervallo di concentrazione compreso tra 0.01 e 10 ng/ml ( da 0.024 a 24 pmol/ml ), il che indica che alle cellule ematiche si è associato un quantitativo di farmaco molto esiguo. Il volume di distribuzione medio apparente in seguito alla somministrazione di una dose pari a 0.24 mcg/kg di Paracalcitolo nei soggetti sani è risultato pari a 34 litri.

Metabolismo ed escrezione - Dopo la somministrazione orale di una dose pari a 0.48 mcg/kg di H-Paracalcitolo, il farmaco originario è stato estensivamente metabolizzato e solo circa il 2% della dose eliminata è stata ritrovata intatta nelle feci, mentre nelle urine non è stata individuata alcuna traccia del farmaco originario. Circa il 70% della radioattività è stata eliminata nelle feci ed il 18% è stata ritrovata nelle urine. La maggior parte dell’esposizione sistemica è dovuta al farmaco originario.
Due metaboliti minori del Paracalcitolo sono stati individuati nel plasma umano. Un metabolita è stato identificato come 24( R )-idrossi-Paracalcitolo, mentre l’altro metabolita non è stato identificato. Il 24( R )-idrossi-Paracalcitolo risulta meno attivo del Paracalcitolo in un modello di ratto in vivo di soppressione del Paratormone. I dati in vitro suggeriscono che il Paracalcitolo è metabolizzato da svariati enzimi epatici e non-epatici, incluso il CYP24 mitocondriale, il CYP3A4 e l’UGT1A4. I metaboliti identificati includono il prodotto della 24( R )-idrossilazione, come pure del 24,26- e 24,28-deidrossilazione e della glucuronidazione diretta.

Eliminazione - Nei soggetti sani, l’emivita media di eliminazione del Paracalcitolo è pari a 5-7 ore nell’intervallo di dosi studiato, compreso tra 0.06 e 0.48 mcg/kg. Il grado di accumulo è risultato in linea con l’emivita e la frequenza della dose. Le sedute di emodialisi non producono alcun effetto sull’eliminazione del Paracalcitolo.

Popolazioni speciali

Anziani - La farmacocinetica del Paracalcitolo non è stata studiata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Pediatrici - La farmacocinetica del Paracalcitolo non è stata esaminata nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Genere - La farmacocinetica del Paracalcitolo, in seguito alla somministrazione di dosi singole di farmaco comprese nell’intervallo di dosi che va da 0.06 a 0.48 mcg/kg, è risultata indipendente dal genere.

Insufficienza epatica - In uno studio eseguito somministrando Zemplar per via endovenosa, la disponibilità del Paracalcitolo ( 0.24 mcg/kg ) è stata messa a confronto nei pazienti affetti da insufficienza epatica lieve ( n=5 ) e moderata ( n=5 ), in conformità al metodo Child-Pugh, e nei soggetti con funzionalità epatica normale ( n=10 ). La farmacocinetica del Paracalcitolo non legato è risultata simile in tutto l’intervallo di funzionalità epatica valutato in questo studio. Nei pazienti affetti da insufficienza epatica lieve o moderata, non sono necessari aggiustamenti della dose. L’influenza sulla farmacocinetica del Paracalcitolo in presenza di insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Insufficienza renale - La farmacocinetica del Paracalcitolo, in seguito a somministrazione di una dose singola del farmaco, è stata valutata in pazienti affetti da Insufficienza renale cronica stadio 3 o da danno renale moderato ( n=15, GFR=36.9 – 59.1 ml/min/1.73 m² ), da insufficienza renale cronica stadio 4 o da danno renale grave ( n=14, GFR=13.1 – 29.4 ml/min/1.73 m² ) e da insufficienza renale cronica stadio 5 o da malattia renale allo stadio terminale ( n=14 in emodialisi, HD; e n=8 in dialisi peritoneale, PD ).
Analogamente all’1.25( OH )2D3 endogeno, la farmacocinetica del Paracalcitolo, in seguito alla somministrazione orale, è stata influenzata in maniera significativa dalla presenza di insufficienza renale. Rispetto ai soggetti sani, i pazienti affetti da insufficienza renale cronica stadio 3, 4, e 5 hanno evidenziato una diminuzione della CL/F ed un aumento dell’emivita.
In seguito alla somministrazione orale delle capsule di Paracalcitolo, il profilo farmacocinetico del farmaco in caso di insufficienza renale cronica negli stadi 3-5 è risultato paragonabile. Pertanto, non sono necessari particolari aggiustamenti nella dose, diversi da quelli specificamente raccomandati.

Posologia e modo di somministrazione

Le capsule di Zemplar possono essere assunte sia durante che lontano dai pasti.

Insufficienza renale cronica ( CKD ) stadi 3 e 4

Zemplar deve essere somministrato una volta al giorno, oppure tre volte a settimana, a giorni alterni. La dose iniziale deve essere calcolata tenendo conto dei livelli basali di Paratormone intatto.

a) Dosaggio iniziale - Livello basale di Paratormone intatto: minore o uguale a 500 pg/ml ( 56 pmol/l ); Dose giornaliera: 1 microgrammo; Dose da assumere tre volte a settimana: 2 mcg; Livello basale di Paratormone intatto: maggiore di 500 pg/ml ( 56 pmol/l ); Dose giornaliera: 2 microgrammi; Dose da assumere tre volte a settimana: 4 mcg

b) Titolazione della dose - La dose deve essere personalizzata, ossia determinata individualmente in base ai livelli sierici o plasmatici di iPTH, monitorando calcemia e fosfatemia sieriche; i) Livello di iPTH basale: uguale o in aumento o diminuito di minore di 30%: dose giornaliera: aumentare 1 mcg; dose tre volte a settimana: aumentare 2 mcg; ii) Livello di iPTH basale: diminuito di maggiore o uguale a 30%, minore o uguale a 60%: dose giornaliera: lasciare invariata; dose tre volte a settimana: lasciare invariata; iii ) Livello di iPTH basale: diminuito di maggiore di 60%: dose giornaliera: diminuire 1 mcg; dose tre volte a settimana: diminuire 2 mcg; iv) Livello di iPTH basale inferiore a 60 pg/mL ( 7 pmol/l ): dose giornaliera: diminuire 1 mcg; dose tre volte a settimana: diminuire 2 mcg. Se è necessaria una riduzione della dose e il paziente sta già assumendo la dose più bassa di farmaco in regime giornaliero o di tre volte alla settimana, può essere diminuita la frequenza della dose.

Dopo aver iniziato la terapia e nel corso dei periodi di titolazione della dose, si deve procedere a monitorare attentamente i livelli di calcio sierico. Se si osserva un’ipercalcemia o un prodotto calcio-fosforo persistentemente elevato, superiore a 55 mg²/dl² ( 4.4 mmol² /l² ), qualora il paziente sia sottoposto a terapia con chelanti del fosforo a base di calcio, si deve ridurre la dose o sospendere la somministrazione. In alternativa, si deve ridurre o interrompere temporaneamente la somministrazione di Zemplar. Se la terapia viene sospesa, la somministrazione del farmaco deve essere nuovamente iniziata ad una dose più bassa, quando la calcemia ed il prodotto calcio-fosforo si saranno normalizzati.

Insufficienza renale cronica ( CKD ) stadio 5

Zemplar va somministrato tre volte a settimana, a giorni alterni.

a) Dosaggio iniziale - La dose iniziale di Zemplar in mcg deve essere calcolata in base ai livelli basali di Paratormone intatto =iPTH ( pg/ml )/60 [ ( pmol/l )/7 ] fino ad una dose massima iniziale di 32 mcg.

b) Titolazione della dose - La dose dovrebbe essere personalizzata, ossia determinata individualmente e dovrebbe essere basata sui livelli sierici di Paratormone intatto, calcio e fosforo. Una titolazione della dose di Paracalcitolo in capsule consigliata si basa sulla formula seguente: Titolazione della dose: ( mcg )=livello più recente di iPTH/60 (pg/ml); oppure, Titolazione della dose: ( mcg )=livello più recente di iPTH/7 ( pmol/l )

Dopo aver iniziato la terapia, durante il periodo di titolazione della dose ed in concomitanza con la somministrazione di potenti inibitori del P450 3A, si deve procedere ad un attento monitoraggio dei livelli di calcio e fosforo. Se si nota la presenza di ipercalcemia o di un elevato prodotto calcio–fosforo e se il paziente è sottoposto a terapia con chelanti del fosforo a base di calcio, si deve procedere ad una riduzione della loro dose o se ne deve sospendere la somministrazione. In alternativa, il paziente può passare ad un chelante del fosforo non a base di calcio.

Se la calcemia risulta superiore a 11.0 mg/dl ( 2.8 mmol/l ) o il prodotto Ca x P >70 mg²/dl ( 5.6 mmol²/l² ), o iPTH inferiore o uguale a 150 pg/ml, la dose deve essere diminuita di 2-4 mcg rispetto a quella calcolata in base al livello più recente di iPTH/60 ( pg/ml ) [ iPTH/7 ( pmol/l ) ]. Nel caso in cui si renda necessario un ulteriore aggiustamento della dose, la somministrazione del Paracalcitolo in capsule deve essere ridotta o interrotta fino a quando tali parametri non si saranno normalizzati.

A mano a mano che il livello di iPTH si avvicina all’intervallo dei valori di riferimento ( 150-300 pg/ml ), possono essere necessari piccoli aggiustamenti individualizzati della dose per raggiungere un livello di iPTH stabile. Se si presentano situazioni in cui il monitoraggio dei livelli di iPTH, calcio o fosforo può essere effettuato meno frequentemente di una volta a settimana, può essere utilizzato un rapporto dose iniziale/titolazione della dose più modesta.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica - Nei pazienti affetti da insufficienza epatica di grado da lieve a moderato, non è necessario procedere ad un aggiustamento della dose. Non esiste alcuna esperienza con i pazienti affetti da insufficienza epatica grave.

Pazienti pediatrici - La sicurezza e l’efficacia di Zemplar Capsule nei pazienti in età pediatrica non sono state stabilite.

Anziani - Tra pazienti anziani ( 65-75 anni ) e pazienti più giovani non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia del farmaco, ma non può essere esclusa la possibilità che alcuni individui più anziani siano maggiormente sensibili.

Controindicazioni

Il Paracalcitolo non deve essere prescritto a pazienti che presentano una comprovata tossicità alla Vitamina-D, ipercalcemia, o ipersensibilità al Paracalcitolo o a qualsiasi eccipiente presente in questa specialità medicinale.

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

L’eccessiva soppressione della secrezione di Paratormone può indurre un innalzamento dei livelli sierici di calcio e può determinare l’insorgenza di malattia ossea a basso turnover. Per poter ottenere valori fisiologici di riferimento adeguati, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei pazienti ed eseguire una titolazione individuale della dose.

Se si sviluppa un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico ed il paziente è sottoposto a terapia con un chelante del Fosforo a base di Calcio, si deve ridurre la dose di tale chelante o si deve interrompere la somministrazione.

La tossicità indotta da Digitale è potenziata dalla presenza di ipercalcemia imputabile a qualsiasi causa, quindi si deve usare la massima cautela quando la Digitale viene prescritta in concomitanza al Paracalcitolo.

Massima cautela deve essere usata se il Paracalcitolo viene somministrato in concomitanza di Ketoconazolo.

Avvertenza speciale sugli eccipienti - Questa specialità medicinale contiene un esiguo quantitativo di Etanolo ( Alcol ), inferiore a 100 mg per ogni capsula da 1 mcg, da 2 mcg e da 4 mcg. Tale quantitativo può essere dannoso nei soggetti affetti da alcolismo. Da prendere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in fase di allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti affetti da epatopatia o epilessia.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza - Non esistono dati adeguati sull’uso del Paracalcitolo in donne in gravidanza. Studi eseguiti sugli animali hanno rivelato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Di conseguenza, in gravidanza il Paracalcitolo non deve essere utilizzato a meno che non risulti assolutamente necessario.

Allattamento - Non è noto se il Paracalcitolo sia escreto nel latte materno. Studi su animali hanno dimostrato che il Paracalcitolo o i suoi metaboliti vengono escreti in piccole quantità nel latte materno. La decisione relativa al proseguimento o all’interruzione dell’allattamento o al proseguimento o all’interruzione della terapia a base di Zemplar dovrebbe essere valutata in considerazione del beneficio che l’allattamento apporta al lattante e del beneficio che la terapia a base di Zemplar apporta alla madre.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti che il farmaco può avere sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari, tuttavia ci si aspetta che il Paracalcitolo abbia un effetto trascurabile sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati

Insufficienza renale cronica ( CKD ) stadio 3 e 4

La sicurezza delle capsule di Paracalcitolo è stata valutata in 3 studi clinici multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 24 settimane, cui hanno partecipato 220 pazienti affetti da insufficienza renale cronica, stadi 3 e 4. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i pazienti trattati con il Paracalcitolo ed i pazienti trattati con placebo in termini di incidenza di ipercalcemia, Zemplar ( 2% ) rispetto al placebo ( 0% ), o di prodotto calcio-fosforo elevato, Zemplar ( 12% ) rispetto al placebo ( 6% ).

La reazione avversa più comunemente segnalata nei pazienti trattati con il Paracalcitolo è rappresentata dall’eruzione cutanea, che si è verificata nel 2% dei pazienti.

Reazioni avverse riportate negli studi clinici CKD stadi 3 e 4, secondo le seguenti categorie di frequenza: molto comune ( maggiore o uguale a 1/10 ); comune ( maggiore o uguale a 1/100 a minore di 1/10 ); non-comune ( maggiore o uguale a 1/1000 a minore di 1/100 ); raro ( maggiore o uguale a 1/10.000 a minore di 1/1000 ); molto raro ( minore di 1/10.000 ), non-noto ( non può essere calcolata in base ai dati disponibili )

Esami diagnostici: Enzimi epatici anormali: non-comune - Patologie del sistema nervoso: Capogiri: non-comune; Disgeusia: non-comune - Patologie gastrointestinali: Imbarazzo intestinale: comune; Costipazione: non-comune; Bocca secca: non-comune - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Eruzione cutanea: comune; Prurito: non-comune; Orticaria: non-comune - Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Spasmi muscolari: non-comune - Disturbi del sistema immunitario: Ipersensibilità: non-comune

Insufficienza renale cronica stadio 5

La sicurezza del Paracalcitolo in capsule è stata valutata in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane cui hanno partecipato 88 pazienti affetti da insufficienza renale cronica in stadio 5. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i pazienti trattati con il Paracalcitolo ed i pazienti trattati con placebo in termini di incidenza di ipercalcemia, Zemplar ( 2% ) rispetto al placebo ( 0.0% ), o di prodotto calcio-fosforo elevato, Zemplar ( 10% ) rispetto al placebo ( 4% ).

Reazioni avverse segnalate in uno studio pilota di fase III CKD stadio 5 secondo le seguenti categorie di frequenza: molto comune ( maggiore o uguale a 1/10 ); comune ( maggiore o uguale a 1/100 a minore di 1/10 ); non-comune ( maggiore o uguale a 1/1000 a minore di 1/100 ); raro ( maggiore o uguale a 1/10.000 a minore di 1/1000 ); molto raro ( minore di 1/10.000 ), non-noto ( non può essere calcolata in base ai dati disponibili )

Patologie del sistema nervoso: Capogiri: comune - Patologie gastrointestinali: Diarrea: comune; Disturbi da reflusso gastroesofageo: comune - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Acne: comune - Patologie del metabolismo e della nutrizione Ipercalcemia: comune; Ipocalcemia: comune; Diminuzione dell’appetito: comune - Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Sensibilità mammaria: comune.

Reazioni avverse osservate nel corso delle sperimentazioni cliniche eseguite con Zemplar soluzione iniettabile secondo le seguenti categorie di frequenza: molto comune ( maggiore o uguale a 1/10 ); comune ( maggiore o uguale a 1/100 a minore di 1/10 ); non-comune ( maggiore o uguale a 1/1000 a minore di 1/100 ); raro ( maggiore o uguale a 1/10.000 a minore di 1/1000 ); molto raro ( minore di 1/10.000 ), non-noto ( non può essere calcolata in base ai dati disponibili )

Reazioni avverse comuni: Patologie del sistema nervoso: cefalea, disgeusia - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito - Patologie endocrine: ipoparatiroidismo - Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperfosfatemia, ipercalcemia.

Reazioni avverse non-comuni: Indagini di laboratorio: battito cardiaco irregolare, prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento dell’aspartato amminotransferasi, calo ponderale - Patologie cardiache: arresto cardiaco, flutter atriale, aritmia - Patologie del sistema emolinfopoietico: neutropenia, leucopenia, anemia, linfadenopatia - Patologie del sistema nervoso: ictus, attacco ischemico transitorio ( TIA ), coma, sincope, capogiri, mioclono, parestesia, ipoestesia - Patologie dell’occhio: glaucoma, congiuntivite, iperemia oculare - Patologie dell’orecchio e del labirinto: mal d’orecchio - Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, epistassi, dispnea, ortopnea, sibilo, tosse - Patologie gastrointestinali: ischemia intestinale, emorragia rettale, gastrite, disfagia, sindrome da colon irritabile, diarrea, stipsi, dispepsia, vomito, nausea, bocca secca, mal di stomaco - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni pruriginose, eruzione cutanea, vesciche, alopecia, irsutismo, sudorazioni notturne, dolorabilità in corrispondenza del sito di iniezione, sensazione di bruciore a livello cutaneo - Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, mialgia, mal di schiena, rigidità articolare e mioclono - Patologie endocrine: iperparatiroidismo - Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, inappetenza - Infezioni ed infestazioni: sepsi, polmonite, influenza, infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, infezioni vaginali - Tumori benigni, maligni e non-specificati ( cisti e polipi compresi ): carcinoma mammario - Patologie vascolari: ipotensione, ipertensione - Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: toracodinia, disturbi a carico della deambulazione, edema periferico, edema, gonfiore, dolore toracico, piressia, astenia, dolore, affaticamento, malessere, sete, sensazione della presenza di una condizione anomala - Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità - Disturbi dell’apparato riproduttivo e della mammella: mastodinia, disfunzione erettile - Disturbi psichiatrici: delirio, stato confusionale, agitazione, disturbi del sonno, insonnia, irritabilità, agitazione.

Reazioni avverse post-marketing segnalate in seguito a somministrazione di Zemplar soluzione iniettabile: Disturbi a carico del sistema immunitario: ipersensibilità - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: angioedema, edema laringeo, orticaria

Interazioni

E’ noto che il Ketoconazolo è un inibitore non-specifico di vari enzimi del citocromo P450. I dati disponibili in vivo ed in vitro suggeriscono che il Ketoconazolo può interagire con gli enzimi responsabili del metabolismo del Paracalcitolo e degli altri analoghi della Vitamina-D. Deve essere usata la massima cautela, quando si somministra il Paracalcitolo in concomitanza a Ketoconazolo.

In soggetti sani è stato studiato l’effetto di dosi multiple di Ketoconazolo somministrato a dosi pari a 200 mg, due volte al giorno ( BID ) per 5 giorni, sulla farmacocinetica delle capsule del Paracalcitolo. In presenza di Ketoconazolo la Cmax del Paracalcitolo è risultata influenzata solo in misura trascurabile, ma l’AUC è quasi raddoppiata. L’emivita media del Paracalcitolo è risultata pari a 17.0 ore in presenza di Ketoconazolo, rispetto all’emivita di 9.8 ore registrata quando il Paracalcitolo è stato somministrato in monoterapia. I risultati di questo studio indicano che in seguito a somministrazione di Paracalcitolo per via orale o endovenosa, è improbabile che l’ampliamento massimo dell’AUC del Paracalcitolo, dovuto all’interazione farmacologica con il Ketoconazolo, possa essere superiore al doppio.

Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione. La tossicità indotta dalla Digitale risulta potenziata dalla ipercalcemia imputabile a qualsiasi causa, quindi si deve usare la massima cautela in caso di pazienti sottoposti a terapia con il Paracalcitolo che devono assumere in concomitanza anche la Digitale.

I prodotti medicinali a base di fosfato o Vitamina-D correlati non devono essere assunti in concomitanza al Paracalcitolo in quanto si può verificare un aumento del rischio di ipercalcemia e si può manifestare un incremento del prodotto Ca x P.

Alte dosi di preparazioni a base di Calcio o di diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di ipercalcemia.

I preparati a base di Magnesio ( ad esempio gli antiacidi ) non devono essere assunti in concomitanza ai preparati a base di Vitamina-D poiché si può manifestare ipermagnesiemia.

I preparati a base di Alluminio ( ad esempio antiacidi, chelanti del Fosforo ) non devono essere somministrati in concomitanza a preparati a base di Vitamina-D in terapia cronica, in quanto si può verificare un aumento dei livelli ematici di Alluminio e può manifestarsi tossicità ossea da Alluminio.

Sovradosaggio

La somministrazione eccessiva di Zemplar capsule può causare ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatemia ed un’eccessiva soppressione del Paratormone. L’assunzione elevata di Calcio e Fosfato in concomitanza con le capsule di Zemplar può indurre simili alterazioni.

Il trattamento dei pazienti con un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico consiste nell’immediata riduzione della dose o nella sospensione della terapia a base di Paracalcitolo e prevede l’istituzione di una dieta a basso contenuto di Calcio, la sospensione dell’assunzione di integratori contenenti Calcio, la mobilizzazione del paziente, il monitoraggio degli squilibri elettrolitici e dei liquidi, la valutazione delle alterazioni del tracciato elettrocardiografico ( critico nei pazienti sottoposti a terapia a base di digitalici ) e l’emodialisi o la dialisi peritoneale con dializzato privo di Calcio, in base a quanto ritenuto opportuno.

I segni ed i sintomi dell’intossicazione da Vitamina-D associati all’ipercalcemia includono: Segni e sintomi precoci: astenia, cefalea, sonnolenza, nausea, vomito, bocca secca, stipsi, mialgia, osteoalgia, gusto metallico; Segni e sintomi tardivi: anoressia, calo ponderale, congiuntivite ( calcificata ), pancreatite, fotofobia, rinorrea, prurito, ipertermia, calo della libido, aumento dell’azoto ureico ematico, ipercolesterolemia, aumento delle transaminasi, calcificazione ectopica, ipertensione, aritmie cardiache, sonnolenza, morte e raramente psicosi conclamata.

I livelli sierici di Calcio devono essere monitorati frequentemente fino a quando non si saranno normalizzati. Il Paracalcitolo non viene eliminato in misura significativa per mezzo della dialisi. ( Xagena_2010 )

Fonte: Scheda tecnica di prodotto



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