Il principio attivo di Bonviva è l’Acido Ibandronico ( come sodio Ibandronato monoidrato).

L’Acido Ibandronico è un bisfosfonato estremamente potente che appartiene al gruppo dei bisfosfonati contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e specificamente inibisce l’attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione dell’osso. Non interferisce con il reclutamento degli osteoclasti.
L’Acido Ibandronico porta a un progressivo guadagno netto nella massa ossea e a una ridotta incidenza di fratture mediante la riduzione dell’aumentato ricambio osseo verso i valori premenopausali nelle pazienti postmenopausali.

Proprietà farmacocinetiche

Gli effetti farmacologici principali di Acido Ibandronico sull’osso non sono direttamente legati alle effettive concentrazioni plasmatiche, come dimostrato da vari studi condotti sull’animale e sull’uomo.

Assorbimento - L’assorbimento di Acido Ibandronico nel tratto gastroenterico superiore è rapido dopo somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche crescono in modo dose-dipendente fino a 50 mg assunti oralmente. Le massime concentrazioni plasmatiche osservate sono raggiunte in 0.5-2 ore ( mediana 1 ora ) a digiuno e la biodisponbilità assoluta è di circa lo 0.6 %. L’assorbimento è alterato dall’assunzione contemporanea di cibo o bevande ( a parte l’acqua di rubinetto ). La biodisponibilità è ridotta di circa il 90% quando Bonviva è somministrato con una colazione standard, in confronto alla biodisponibilità rilevata in soggetti a digiuno. Non si verifica una significativa riduzione della biodisponibilità se l’Acido Ibandronico è assunto 60 minuti prima dell’assunzione di cibi e bevande del mattino. Sia la biodisponibilità sia l’aumento della densità minerale ossea ( BMD ) sono ridotti qualora cibi o bevande siano assunti quando sono passati meno di 60 minuti dall’assunzione di Bonviva.

Distribuzione - Dopo l’iniziale esposizione sistemica, l’Acido Ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto con le urine. Nell’uomo, il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che arriva all’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame proteico nel plasma umano è approssimativamente dell’85-87% ( determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche di farmaco ), e perciò vi è un basso potenziale per interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento.

Metabolismo - Non vi sono evidenze che l’Acido Ibandronico sia metabolizzato negli animali o nell’uomo.

Eliminazione - La frazione assorbita di Acido Ibandronico è rimossa dalla circolazione mediante l’assorbimento da parte dell’osso ( stimata essere 40-50% nelle donne in postmenopausa ) e la parte restante è eliminata immodificata dal rene. La frazione non assorbita di Acido Ibandronico è eliminata immodificata nelle feci.
L’intervallo di emivite apparenti osservate è ampio e dipende dalla dose e dalla sensibilità del test, ma l’emivita terminale apparente è generalmente nell’ambito delle 10-60 ore. Comunque, i livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente raggiungendo il 10% del valore di picco entro 3-8 ore dalla somministrazione endovenosa e orale rispettivamente. La clearance totale di acido ibandronico è bassa con valori medi nell’intervallo 84-160 ml/min. La clearance renale ( circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa ) costituisce il 50-60 % della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale è considerata riflettere la captazione da parte dell’osso.

Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche

Sesso - La biodisponibilità e la farmacocinetica di Acido Ibandronico sono simili negli uomini e nelle donne.

Razza - Non esistono evidenze di qualsiasi differenza interetnica clinicamente rilevante tra asiatici e caucasici nella disponibilità di Acido Ibandronico. Vi sono pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Pazienti con insufficienza renale - La clearance renale di Acido Ibandronico nelle pazienti che presentano vari gradi di insufficienza renale è correlata linearmente alla clearance della creatinina. Non sono necessari aggiustamenti di dose per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata ( clearance della creatinina uguale o superiore a 30 ml/min ). I soggetti affetti da insufficienza renale grave ( clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min ) che assumevano una dose giornaliera orale di Acido Ibandronico di 10 mg per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni 2-3 volte superiori rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale, e la clearance totale di Acido Ibandronico è stata di 44 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg, le clearance totali, renale e non renale sono diminuite del 67%, 77% e 50%, rispettivamente, in soggetti affetti da insufficienza renale grave; tuttavia non si verifica una riduzione della tollerabilità associata con l’aumento dell’esposizione. Per la limitata esperienza clinica, l’uso di Bonviva non è raccomandato nelle pazienti con insufficienza renale grave. La farmacocinetica di Acido Ibandronico non è stata valutata in pazienti con malattia renale terminale non sottoposti a emodialisi. La farmacocinetica di Acido Ibandronico in questi pazienti è ignota e Acido Ibandronico non deve essere utilizzato in questi casi.

Pazienti con insufficienza epatica - Non esistono dati di farmacocinetica per Acido Ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica. Il fegato non svolge un ruolo significativo nell’eliminazione di Acido Ibandronico, che non è metabolizzato ma è eliminato tramite escrezione renale e captazione da parte dell’osso. Perciò non sono necessari aggiustamenti del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza epatica.

Anziani - In un’analisi multivariata, l’età non è risultata un fattore indipendente per nessuno dei parametri farmacocinetici studiati. Dato che la funzione renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore da tenere in considerazione.

Bambini e adolescenti - Non esistono dati sull’uso di Conviva in questi gruppi d’età.

Indicazioni terapeutiche

Bonviva trova indicazione nel trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad elevato rischio di frattura.
E’ stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; non è stata stabilita l’efficacia sulle fratture del collo del femore.

Posologia e modalità di somministrazione

Per uso orale: la dose raccomandata è una compressa rivestita con film da 2.5 mg una volta al giorno.
Bonviva deve essere assunto dopo il digiuno notturno ( di almeno 6 ore ) e 1 ora prima dell’assunzione di cibi e bevande ( a parte l’acqua ) del mattino o di qualsiasi altro farmaco o supplemento ( compreso il calcio ).
Le compresse devono essere deglutite intere con l’aiuto di un bicchiere di acqua naturale ( da180 a 240 ml ) con la paziente in posizione seduta o in piedi. Le pazienti non devono sdraiarsi per 1 ora dopo l’assunzione di Bonviva.
L’acqua naturale è l’unica bevanda che può essere assunta con Bonviva. Alcune acque minerali possono presentare una concentrazione elevata di calcio e perciò non devono essere utilizzate.
Le pazienti non devono né masticare né succhiare le compresse per il rischio di ulcerazioni orofaringee.
Le pazienti devono ricevere un supplemento di Calcio e/o Vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.

Pazienti con insufficienza renale: nelle pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata con clearance della creatinina pari o superiore a 30 ml/min non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
In conseguenza della limitata esperienza clinica il trattamento con Bonviva non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica: non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Anziani: non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti: non c’è esperienza sull’uso di Bonviva nei bambini.

Controindicazioni

Bonviva è controindicato nell’ipocalcemia e in casi di ipersensibilità all’Acido Ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Bonviva. Anche gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente. È importante un’adeguata assunzione di Calcio e Vitamina D in tutte le pazienti.

I bisfosfonati sono stati associati alla comparsa di disfagia, esofagite e ulcere esofagee o gastriche. Pertanto le pazienti, in particolare quelle con un’anamnesi di prolungato tempo di transito esofageo, devono prestare particolare attenzione e seguire scrupolosamente le istruzioni per l’assunzione del farmaco.
I medici devono essere attenti a segni o sintomi indicatori di una possibile reazione esofagea durante il trattamento, e le pazienti devono essere informate di sospendere la terapia con Bonviva e di rivolgersi al medico se presentano sintomi di irritazione esofagea come disfagia iniziale o ingravescente, dolore alla deglutizione, dolore retrosternale o bruciori.
Dato che i farmaci antinfiammatori non-steroidei e i bisfosfonati sono entrambi associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante la somministrazione contemporanea di FANS e Bonviva.

A causa della limitata esperienza clinica, Bonviva non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali ( compresa l'osteomielite ), è stata segnalata nei pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati orali.
Si deve considerare una visita odontoiatrica con un'appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio ( ad esempio tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale ).
Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

A ) Interazioni farmaco-alimenti - La biodisponibilità orale di Acido Ibandronico è generalmente ridotta dalla presenza di cibo. In particolare, i prodotti contenenti calcio e altri cationi polivalenti ( quali alluminio, magnesio e ferro ), tra cui il latte, possono interferire con l’assorbimento di Bonviva, il che è in accordo con quanto rilevato negli studi sull’animale. Le pazienti, perciò, devono assumere Bonviva dopo il digiuno notturno ( almeno 6 ore ) e continuare a digiunare per un’altra ora dopo l’assunzione del farmaco.

B ) Interazioni farmaco-farmaco - I supplementi di Calcio, gli antiacidi e alcuni farmaci orali contenenti cationi polivalenti ( quali alluminio, magnesio e ferro ) possono interferire con l’assorbimento di Bonviva. Pertanto le pazienti non devono assumere altri farmaci per via orale per almeno 6 ore prima di assumere Bonviva e per 1 ora dopo l’assunzione.

Gli studi di interazione farmacocinetica in donne in postmenopausa hanno dimostrato l’assenza di qualsiasi potenziale interazione con Tamoxifene ( Nolvadex ) o con la terapia sostitutiva ormonale ( estrogeni ). Non sono state osservate interazioni durante la somministrazione concomitante con Melphalan - Prednisone nei pazienti affetti da mieloma multiplo.

In volontari maschi sani e donne in postmenopausa, la Ranitidina ( Zantac ) per via endovenosa ha determinato un aumento della biodisponibilità di Acido Ibandronico del 20%, probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica. Dato che questo aumento, comunque, è nell’ambito della normale variabilità della biodisponibilità di Acido Ibandronico, non sono ritenuti necessari aggiustamenti di dose quando Bonviva sia somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o altre sostanze attive che aumentino il pH gastrico.
Non sono considerate probabili interazioni metaboliche dato che l’Acido Ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici del P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nel ratto. Inoltre, il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente dell’85-87% ( determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche di farmaco ) e vi è quindi un basso rischio potenziale di interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento. L’Acido Ibandronico è eliminato solamente con l’escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione. La via secretoria non sembra comprendere alcuno dei sistemi di trasporti acidi o basici coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive.

Gravidanza e allattamento

Non vi sono dati adeguati per valutare l’utilizzo di Acido Ibandronico nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva. Il potenziale rischio per gli esseri umani non è noto.
Bonviva non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Non è noto se l’Acido Ibandronico è escreto nel latte materno umano. Studi condotti su ratti femmine che allattavano hanno mostrato bassi livelli di acido ibandronico nel latte materno dopo somministrazione endovenosa.
Bonviva non deve essere utilizzato nelle pazienti che allattano.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Bonviva 2,5 mg è stata valutata su 1251 pazienti complessivamente trattati nel corso di 4 studi clinici controllati, verso placebo. Il profilo generale di sicurezza di Bonviva 2,5 mg in questi studi è risultato simile a quello del placebo.
Nello studio principale di trattamento ( MF4411 ), la percentuale totale di pazienti che ha lamentato una reazione avversa da farmaco, cioè un effetto secondario con una relazione possibile o probabile con il farmaco in studio, è stata del 19,8% nel gruppo trattato con Bonviva e del 17,9% nel gruppo trattato con placebo, mentre nello studio principale di prevenzione ( MF4499 ) i rispettivi valori sono stati 9,2% e 11,9%.

Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale - Le reazioni avverse da farmaco registrate nello studio MF 4411 in più dell’1% delle pazienti trattate o con Bonviva 2,5 mg o con placebo sono state le seguenti: apparato digerente [ diarrea: 2.1% con Bonviva 2.5 mg vs 1.4% con placebo; dispepsia: 3.5% vs 5.5% ], apparato muscoloscheletrico [ mialgia: 0.8% vs 1.8% ], cute e annessi [ eruzioni cutanee: 0.7% vs 1.2% ].
Le reazioni avverse da farmaco registrate nello studio MF4499 in più dell’1% delle pazienti trattate o con Bonviva 2.5 mg o con placebo sono state le seguenti: artralgie 1.2% con Bonviva vs 0.6% con placebo.
Le reazioni avverse da farmaci segnalate con una frequenza inferiore all’1% negli studi MF 4411 e MF 4499 che si sono verificate più frequentemente con Bonviva 2.5 mg che con placebo sono state le seguenti:
a)      non comuni ( 1/100-1/1.000 ) - Gastrointestinali: gastrite, esofagite comprese le ulcere esofagee o le stenosi, vomito, disfagia; Neurologiche: vertigini, cefalea; Muscoloscheletriche: artralgie; Sindromi generali: sindrome influenzale, stanchezza, dolore alla schiena.
b) rari ( 1/1.000-1/10.000 ) - Sindromi generali: reazioni da ipersensibilità compreso angioedema, edema del viso, orticaria; Gastrointestinali: duodenite.

Riscontri di test di laboratorio: non si sono rilevate differenze rispetto a placebo per anomalie di laboratorio indicative di disturbo epatico o renale, di un apparato ematopoietico malfunzionante, ipocalcemia o ipofosfatemia.

Esperienza successiva alla commercializzazione: l’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L'osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali ( compresa l'osteomielite ). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio.

Sovradosaggio

Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Bonviva. Comunque, sulla base delle conoscenze di questa classe di farmaci, il sovradosaggio orale può determinare reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore ( quali disturbi di stomaco, dispepsia, esofagite, gastrite o ulcera ) o ipocalcemia. Latte o antiacidi devono essere somministrati per legare Bonviva e ogni reazione avversa deve essere trattata sintomaticamente. Proprio per il rischio di irritazione esofagea, non deve essere indotto il vomito e il paziente deve restare in piedi.

Fonte: EMEA, 2008